Le SARS-CoV2, particule inerte (lorsqu’il est à l’extérieur d’une cellule), est constitué d’un matériel génétique composé d’ARN (acide ribonucléique) protégé par une enveloppe couverte d’excroissances, de spicules et en particulier une, devenue célèbre, la protéine « S » (spike).
Dans l’organisme, il va pénétrer nos cellules grâce à sa protéine « S » qui se lie à des récepteurs situés à la surface de celles-ci, puis son enveloppe s’ouvre et il libère dans le milieu intra-cellulaire son ARN qui est alors « découpé » par des enzymes (protéases virales). Une fois cette opération réalisée, le complexe de réplication-transcription est constitué et avec l’aide de la « machinerie » de nos cellules, le virus peut se répliquer (reproduire), c’est-à-dire reconstituer des ARN et des enveloppes viraux en grande quantité. Les virus matures seront alors expulsés en dehors de la cellule jusqu’à son épuisement (énergétique), pour aller infecter d’autres cellules selon le même mécanisme.
Dans l’organisme, il va pénétrer nos cellules grâce à sa protéine « S » qui se lie à des récepteurs situés à la surface de celles-ci, puis son enveloppe s’ouvre et il libère dans le milieu intra-cellulaire son ARN qui est alors « découpé » par des enzymes (protéases virales). Une fois cette opération réalisée, le complexe de réplication-transcription est constitué et avec l’aide de la « machinerie » de nos cellules, le virus peut se répliquer (reproduire), c’est-à-dire reconstituer des ARN et des enveloppes viraux en grande quantité. Les virus matures seront alors expulsés en dehors de la cellule jusqu’à son épuisement (énergétique), pour aller infecter d’autres cellules selon le même mécanisme.
Les anticorps monoclonaux
Il s’agit de substances connues et utilisées depuis longtemps et qui ont permis, selon certains médias, de traiter l’ex-Président des États-Unis d’Amérique lorsqu’il avait été touché par la maladie au cours de son mandat (Le Regeneron© ou REGN-COV2).
Plus de trente anticorps monoclonaux sont commercialisés à ce jour en France. Ils sont indiqués dans le traitement de certains cancers, de maladies inflammatoires chroniques (psoriasis, lupus, polyarthrite rhumatoïde, sclérose en plaque, maladie de Crohn …) et la prévention du rejet de greffe ; toutes situations où le système immunitaire se « trompe » de cible en s’attaquant aux cellules de son propre organisme, d’où l’appellation d’auto-immunité ou de maladies auto-immunitaires.
Les anticorps monoclonaux sont des substances naturellement produites par notre système immunitaire pour répondre à une attaque ciblée face à un danger (infections virales ou bactériennes, cancer…). Pour les utiliser comme traitement, des techniques de laboratoire permettent de repérer le meilleur anticorps pour lutter contre la maladie en cause. Puis il faut isoler les cellules immunitaires (les lymphocytes B) qui produisent cet anticorps performant, et ensuite sélectionner ce « clone » de lymphocytes B et intégrer une partie de leur matériel génétique dans celui de cellules « usines », cultivées en laboratoire, qui assureront la production massive de ces anticorps.
Toutes les substances composantes des anticorps monoclonaux se terminent par les lettres « mab » en référence à la traduction anglaise du terme « monoclonal anti bodies ».
En ce qui concerne le SARS-CoV2, les anticorps monoclonaux vont cibler la protéine « S » située à la surface de l’enveloppe virale. Leur spécificité pour un type de virus et donc de sa protéine de surface est assez forte. Il est donc très probable que leur efficacité devrait être diminuée, voire fortement diminuée, si un variant dont la protéine « S » serait très modifiée apparaissait, tel que la forme « Omicron » actuellement en cours de propagation.
De manière générale, les événements défavorables rapportés par les personnes qui ont reçu des anticorps monoclonaux dirigés contre les SARS-CoV-2 comprennent des réactions d'hypersensibilité, y compris l'anaphylaxie et les réactions lors de l’injection à type de démangeaison, vertige et éruptions, ainsi que des symptômes gastro-intestinaux tels que nausée et diarrhée.
L’agence européenne du médicament a validé en novembre et décembre 2021 l’utilisation de trois associations d’anticorps monoclonaux dans la prise en charge de la Covid-19 (mais le Ronapreve® était déjà utilisé à titre temporaire en France depuis quelques mois), surtout actifs sur le variant « delta » actuellement majoritaire.
- Le Ronapreve® (Casirivimab/imdevimab), développé par la biotech américaine Regeneron, en partenariat avec le laboratoire suisse Roche, est une solution à diluer pour perfusion intraveineuse (ou sous cutanée) qui est administrée pour le moment en milieu hospitalier où les patients sont surveillés cliniquement pendant l’administration et observés pendant au moins une heure après celle-ci.
Le traitement curatif (une fois la maladie déclarée) réduirait le risque de développer une forme grave de la maladie de 70 % et la mortalité de 20 %.
Le traitement est accessible aux personnes qui présentent un test positif à la Covid-19 (test RT-PCR ou test antigénique confirmé par une RT-PCR) et des symptômes depuis moins de cinq jours :
• Quel que soit leur âge si elles présentent un déficit de l’immunité lié à une maladie ou des médicaments, ou si elles sont à haut risque de complications.
• Si elles sont âgées de 70 à 80 ans et présentent une maladie chronique.
• Si elles ont plus de 80 ans.
Si ces conditions sont réunies, une consultation médicale pour confirmer l’éligibilité est nécessaire et si tel est le cas, une orientation vers un lieu hospitalier d’administration est organisée comme indiqué ci-dessus, avec un retour à domicile après l’heure de surveillance. Pendant la période d’isolement qui suit, un suivi virologique est organisé avec en particulier un test RT-PCR sept jours plus tard et une visite médicale à un mois.
Ronapreve® est également accessible dans un cadre préventif avant l’infection par le SARS-CoV2 chez les patients adultes et les enfants âgés de 12 ans et plus, non répondeurs à la vaccination après un schéma vaccinal complet ET appartenant à l’un des sous-groupes à très haut risque de forme sévère de Covid-19 OU les patients séronégatifs après un schéma vaccinal complet, ou non éligibles à la vaccination et qui sont à haut risque de forme sévère. Dans ces situations, les doses peuvent être renouvelées toutes les quatre semaines, avec un éventuel suivi du taux des anticorps anti « S ».
100 000 doses auraient été commandées par la France à un coût qui se situe entre 1 000 et 2 000 € (tarif habituel de la classe de ces médicaments), ce qui sous-entend que le Ronapreve® n'est pas destiné à être utilisé comme substitut de la vaccination contre le SARS-CoV-2.
- Le Regkirona© (Regdanvimab) développé par la société sud-coréenne Celltrion, autorisé également le 11 novembre 2021 par l’agence européenne du médicament, a lui été recommandé seulement en curatif pour les adultes infectés par le Covid-19, susceptibles de développer une forme grave de la maladie. Son efficacité, au regard de l’étude qui sous-tend son autorisation, semble un peu moins bonne que son concurrent et la firme coréenne n'a pas encore déposé de dossier pour une commercialisation en France.
- Evusheld® (tixagévimab-cilgavimab) du laboratoire AstraZeneca a été autorisé le 10 décembre 2021 par la Haute autorité de Santé, en prévention pré-exposition de la Covid-19 pour les patients de 18 ans et plus à très haut risque de forme sévère de la Covid-19, qui sont mal ou pas protégés par la vaccination et ceux qui n’y sont pas éligibles.
Le traitement est administré par voie intramusculaire (en deux injections de 150 mg de chaque principe actif sur deux sites différents) et son efficacité est obtenue 14 jours après son administration, pendant lesquels le patient n’est pas encore protégé.
Les résultats de l’étude Provent montrent qu’Evusheld® réduit l’incidence des cas d’infections symptomatiques au SARS-CoV-2 d’environ 80 % et apporte une durée de protection d’au moins six mois après l’administration d’une dose unique de 300 mg de cette association d’anticorps monoclonaux. Par ailleurs, ce traitement va simplifier l’accès des patients à risques à cette prévention car il est particulièrement adapté à un usage en ambulatoire (administration en intramusculaire tous les six mois).
Lors des essais cliniques, un risque d’effets secondaires cardio-vasculaires a été identifié et il n’est donc pas recommandé d’administrer Evusheld® en préventif préexposition aux personnes ayant au moins deux facteurs de risque cardiovasculaire (dyslipidémie, diabète, obésité, hypertension, tabagisme, âge avancé...).
Evusheld® a bénéficié d’une autorisation délivrée par la FDA d’utilisation sur le territoire des États Unis et le tarif approximatif est de 900 € la dose.
La HAS rappelle encore une fois dans son autorisation que ce traitement n’est pas destiné à être utilisé comme substitut de la vaccination et que la mise en œuvre des traitements par anticorps monoclonaux ne dispense pas les patients du respect des mesures barrières.
Les antiviraux curatifs spécifiques
Les médicaments proposés actuellement agissent soit en inhibant les protéases et en empêchant de ce fait la création du complexe de réplication du virus, soit en perturbant la réplication même de l’ARN viral par l’inclusion de fausses parties de « gènes » et générant des erreurs de code.
Les perturbateurs de la réplication virale
- Le Remdesivir© est toujours commercialisé Outre-Atlantique mais a été retiré du marché français le 29 octobre dernier, après un avis négatif des autorités sanitaires sur son intérêt.
- Le Molnupiravir Lagevrio®, dont la commercialisation était souhaitée par les laboratoires Merck, a été autorisé par l’agence européenne du médicament le 19 novembre 2021 (mais en France, la Haute Autorité de Santé a donné le 10 décembre 2021 un avis défavorable, jugeant son activité insuffisante et considérant que l’efficacité et la sécurité de ce médicament n’étaient présumées que dans une indication restreinte par rapport à celle revendiquée par le laboratoire, à savoir le « traitement de la Covid-19 en cas d'impossibilité de recours aux anticorps monoclonaux chez les adultes ne nécessitant pas d'oxygénothérapie, et étant à risque élevé d'évolution vers une forme grave de la maladie »).
L’essai réalisé par le laboratoire, et uniquement communiqué par ses services sur un échantillon de 775 personnes qui présentaient un Covid avec comorbidités, montre une réduction très nette (près de 50 %) des admissions en réanimation et des décès. L’analyse finale serait néanmoins moins optimiste.
La réduction du risque de transmission par diminution de la charge en virus n’a été étudiée que chez l’animal.
Le risque envisagé, compte tenu du mécanisme d’action sur la réplication de l’ARN du virus, est de favoriser l’apparition plus fréquente de formes variantes. Il n’a pas été mis en évidence d’autres effets secondaires jusqu’à présent.
Le coût annoncé aux Etats-Unis est de 600 € le traitement.
Si sa commercialisation était confirmée un jour, la tendance serait (compte tenu du risque d’apparition de variants) une utilisation limitée, en seconde intention chez les sujets vaccinés avec une réponse immunitaire insuffisante et susceptible d’évoluer vers une forme grave.
Les inhibiteurs des protéases virales
- Le Paxlovid© commercialisé par les laboratoires Pfizer est une association de deux molécules qui agissent donc en interférant avec le traitement et « la mise en forme » de l’ARN viral avant le début du processus de réplication (reproduction et multiplication).
Il s’agit d’une association moléculaire qui avait déjà été étudiée en 2002 lors de l’épidémie à SARS-CoV1. Une des molécules composantes est par ailleurs déjà utilisée dans le traitement du Sida (Ritonavir©).
Le laboratoire annonce que son essai portant sur 1 200 adultes volontaires (3 000 prévus) ayant contracté la maladie a été interrompu prématurément, compte tenu de l’efficacité « écrasante » du traitement dans les résultats intermédiaires. Il est fait état d’une réduction du risque d’hospitalisation de 89 % et de l’absence de décès dans le groupe traité (contre 10 dans le groupe qui ne l’était pas). Les travaux sur l’effet du médicament au niveau de la transmission virale sont en cours.
Au cours de l’étude, le traitement a été administré au rythme de trois gélules par jour pendant cinq jours et dès le troisième jour après l’apparition des symptômes. Il semble très bien toléré et il n’a pas pour le moment été fait mention d’effet secondaire particulier lié au médicament.
Le coût aux États-Unis est également de 600 € par traitement. Les autorités européennes examinent les données fournies par le laboratoire dans le cadre d’une autorisation d’urgence de commercialisation. Le gouvernement américain aurait commandé, avant même que l’autorisation soit formulée, 10 millions de traitements.
- Camostat®, un autre inhibiteur des protéases, est utilisé au Japon dans cette indication en dehors des autorisations légales.
En conclusion...
Il semble apparaître un nouvel espoir dans la résolution de la pandémie Covid avec l’avènement progressif de traitement curatif ou préventif, avec des mécanismes d’action différents, dont l’efficacité croit régulièrement.
Ce ne sont pas moins de 82 médicaments qui ont été proposé en cette fin d’année à la commission européenne qui n’en a retenu que 10, qui sont en cours d’évaluation.
On peut donc penser que 2022 sera celle de ces « nouveaux traitements ».
Ce ne sont pas moins de 82 médicaments qui ont été proposé en cette fin d’année à la commission européenne qui n’en a retenu que 10, qui sont en cours d’évaluation.
On peut donc penser que 2022 sera celle de ces « nouveaux traitements ».
Dr Jean Bultel
Médecin fédéral
